DIAGNOSTICOS GENETICOS

AREA PEDIATRIA

 

PRADER WILLI Y ANGELMAN

El síndrome de Prader Willi (PW) es un desorden neurogenético complejo que presenta retraso mental leve a severo, hipogonadismo, obesidad, hiperfagia, baja talla, e historia de hipotonia neonatal, acompañado por un desorden obsesivo-compulsivo y un dismorfismo facial medio, entre otras características clínicas. La frecuencia que se estima en otros países es de 1/ 10.000 niños nacidos vivos.

En el síndrome de Angelman (AS) se manifiesta un retraso mental severo con hiperactividad, excitabilidad, retraso madurativo, retraso en el desarrollo, fallas del lenguaje, risa inmotivada o apariencia de felicidad, dismorfia facial, anomalías oculares, movimientos espasmódicos o problemas de movilidad entre otras características. Se estima que afecta a uno entre 15.000-30.000 nacimientos. Los avances en los estudios genéticos permitieron establecer que estos síndromes están causados por la pérdida de función de genes localizados en la misma región del cromosoma 15 (región 15q11-13) pero si son de origen materno causan AS, y si son paterno origina PW. Esto sugiere que el o los genes activos para PW están en el cromosoma paterno y para AS en el materno.

Entre las distintas causas descriptas para el síndrome de ANGELMAN encontramos deleciones maternas (70 % de los casos), disomias unipaterntales paternas (UPD) (7 % de los casos), mutaciones en UBE3A (11 % de los casos), mutaciones en el centro del imprinting (CI) (3 % de los casos), y otras alteraciones cromosómicas ( menor 1% de los casos). Mientras que para el síndrome de Prader Willi encontramos deleciones paternas (70 % de los casos), disomias unipaterntales maternas (UPD) 20-28 % de los casos, mutaciones en el CI (menor 2-5 % de los casos), y otras alteraciones cromosómicas (menor 1% de los casos).

Establecer el diagnóstico; preciso es muy importante ya que las mutaciones en el centro del imprinting (CI) se asocian al alto riesgo de recurrencia (hasta un 50%) mientras que para los casos debidos a deleciones y UPD el riesgo es bajo (< 1%). Por lo tanto, poder determinar la causa que originó el síndrome en cada paciente, permitiría dar un asesoramiento genético correcto seg&ucute;n la alteración genética involucrada.

SINDROME DE FRAGILIDAD DEL CROMOSOMA X

El síndrome de Fragilidad del cromosoma X es la forma mas común de retraso mental heredado, presentan hiperactividad, epilepsia, comportamiento impulsivo, y los retrasos en el desarrollo del habla y el caminar, el 30% de los pacientes con X frágil son autistas. Esta causado por la expansión del triplete CGG repetitivamente en el gen FMR 1, cuya presencia se puede detectar con la técnica de biología molecular, PCR, permitiendo determinar si el individuo tiene una premutación, mutación completa (FULL) o está dentro del rango normal. La premutación está típicamente asociada con manifestaciones clínicas epecíficas, en mujeres Falla ovárica precoz (POF) en 20 % de los casos estudiados. Y en los varones se observó un síndrome llamado de TREMOR/ ATAXIA (FXTAS), en los portadores de mas de 50 años de edad. Determinar el correcto diagnóstico permite establecer un tratamiento adecuado y mejorar la calidad de vida.

OFTALMOGENETICA

 

LAS MUTACIONES EN EL GEN ABCA4 SON RESPONSABLES DE ENFERMEDADES DE LA RETINA COMO RETINITIS PIGMENTOSA, DISTROFIA DE CONOS Y BASTONES, ENFERMEDAD DE STARGARDT, FUNDUS FLAVIMACULATUS Y DEGENERACIÓN MACULAR ASOCIADA A LA EDAD (DMAE).

Existen mas de 100 enfermedades poco frecuentes de la vista. Estas enfermedades son responsables de que el 27 % de la población mundial presente dificultades visuales. En la última década, la Genética Humana ha logrado entrar en la historia de la Oftalmología y la discapacidad visual.

En la actualidad no hay corrección posible ni cura completa disponible, pero cada vez son más las alternativas de tratamientos paliativos que aminoran el deterioro de la salud ocular de los pacientes, el contexto es altamente prometedor viendo los alcances actuales de la oftalmogenética. La Enfermedad de Stargardt es la causa más frecuente de maculopatía hereditaria infantojuvenil. Se manifiesta entre los 6 y 20 años de edad produciendo disminución de la agudeza visual. Al comienzo, la enfermedad suele ser de difícil diagnóstico y esto lleva a que los pacientes y sus padres consulten a varios especialistas antes de llegar a un diagnóstico de certeza. Es una enfermedad de herencia autosómica recesiva que presentaban atrofia macular asociada con manchas pequeñas amarillentas profundas. Actualmente fundus flavimaculatus (FF) y enfermedad de Stargardt son términos que se pueden usar para nombrar un grupo heterogéneo de trastornos hereditarios de la retina ocasionados por mutaciones en un mismo gen, ABCA4. Entre las enfermedades hereditarias de la retina es la segunda en frecuencia tras la etinitis pigmentosa. Su modo de herencia es autosómico recesivo, lo que significa que para que aparezca la enfermedad hay que tener los dos genes anómalos (el que nos da el padre y el que nos da la madre) lo cual puede darse por azar ya que hasta un 2% de la población tiene mutaciones en este gen. Por ello, lo habitual es que no haya antecedentes familiares y que de repente aparezca un individuo con la enfermedad, a veces junto con uno o varios hermanos afectados. La descendencia no tendría un riesgo mayor de lo normal de tener la enfermedad salvo que hubiese consanguineidad (si se relacionase el paciente con alguien de su familia).

El gen responsable de esta enfermedad (ABCR), más concretamente el ATP-binding Cassette transporter gene, subfamilia A, miembro 4 (ABCA4). Se trata de un gen que codifica para una proteína de los fotorreceptores que participa en transporte de substratos a través de membranas. Lo que trasporta es el N-retinilideno fosfatidiletanolamina, desde el interior al exterior del fotoreceptor. Cuando hay un defecto en este transportador el complejo N-retinilideno-PE se acumulará y será enviado a las células del EPR. La acumulación de este complejo en las células del EPR lleva a la formación de lipofucsina, una sustancia cuya acumulación es tóxica para esta célula. Secundariamente al fallo de la célula del EPR se produciría la muerte de los fotorreceptores. Hasta la fecha se han descrito mutaciones en ABCR en cinco enfermedades distintas: retinitis pigmentosa, Distrofia de conos y bastones, Enfermedad de Stargardt, Fundus Flavimaculatus y Degeneración maular asociada a la edad (DMAE). Los últimos hallazgos sugieren la hipótesis de que mutaciones severas en ABCR se asocian con enfermedad de comienzo precoz con pérdida primaria de fotorreceptores seguida de defectos del EPR (Retinitis Pigmentaria y Distrofias de conos y bastones). En pacientes con mutaciones moderadas, los fotorreceptores funcionan al principio, aunque finalmente fracasan y hay pérdida secuencial de fotorreceptores (Enfermedad de Stargardt y Fundus Flavimaculatus).

Finalmente la asociación de ABCR a DMAE puede ser debida a la acumulación gradual de estos mismos productos de desecho con eventual pérdida de fotorreceptores. En este modelo, la severidad de la enfermedad está relacionada inversamente con la actividad de ABCR, por lo que el diagnóstico genético podría predecir la secuencia potencial que seguirá la enfermedad retiniana arrojando un pronóstico visual concreto para cada paciente.

AREA ONCOLOGIA

 

POLIPOLISIS ADENOMATOSA FAMILIAR (PAF)

La Poliposis Adenomatosa Familiar (PAF) es causada por mutaciones en el gen APC, que normalmente son transmitidas de padres a hijos. Sin embargo, algunos casos de PAF son causados por una nueva mutación. Un individuo con mutación del gen APC tiene más de un 80% de probabilidad de presentar cáncer colorrectal. Este test estudia por secuenciación del genoma, la presencia de mutaciones patogénicas a lo largo de todo el gen APC. Está indicado este estudio a todas las personas que tengan diagnóstico clínico de PAF de manera de confirmar el diagnóstico, o a familiares de personas con PAF que deseen conocer si son portadores de una mutación en el gen APC.

Muestra: se requiere 3ml de sangre con EDTA.

SINDROME DE LYNCH

Algunos cáncer de colon y recto son hereditarios. Un síndrome de este tipo es el cáncer colorrectal hereditario no polipósico (HNPCC o síndrome de Lynch). En las personas con HNPCC, una mutación en el gen MLH1 o el gen MSH2 puede permitir la formación de pequeñas masas de tejidos denominadas pólipos. Estos genes se desempeñan como “correctores ortográficos” del ADN (que “anota” sus instrucciones genéticas). Su función es impedir que el ADN de otros genes acumule errores que, de no corregirse, pueden culminar en cáncer. Estar consciente del riesgo propio y familiar es de particular importancia de modo de adoptar todas las medidas posibles para reducirlo, porque el cáncer colorrectal puede prevenirse conociendo la existencia de defectos en estos genes a través de una prueba genética que se denomina secuenciación de los genes MSH2 y MLH1. En este test, se estudia por secuenciación del genoma, la presencia de mutaciones patogénicas en los genes MSH2 y MLH1. Esta indicado este estudio en todas las personas que tengan diagnóstico clínico presuntivo de cáncer de colon hereditario no polpósico y familiares de pacientes con HNPCC.

Muestra: se requiere 3ml de sangre con EDTA.

CANCER DE OVARIO Y MAMA

El cáncer de mama es la principal causa de muerte por cáncer en las mujeres de edad media. Uno de los factores de riesgo más importantes es tener una historia familiar de cáncer de mama, y en algunos casos otros cánceres asociados, como el cáncer de ovario. Se estima que del 10 al 20 % de todos los cáncer de mama son debidos a mutaciones genéticas que se transmiten de generación en generación. Las mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2 predisponen al cáncer de mama y de ovario en muchas familias. Existen otros genes involucrados, pero se desconoce hasta el momento su implicancia en el desarrollo de la enfermedad. En este test, se estudia por secuenciación del genoma, la presencia de mutaciones patogénicas en los genes BRCA1 y BRCA2.

Muestra: se requiere 3ml de sangre con EDTA.