DIVISION FARMACOGENOMICA

La variabilidad interindividual de la respuesta a fármacos reconoce a los aspectos genéticos como su principal explicación. El estudio de polimorfismos asociados con una alteración de la actividad o expresión de las proteínas que metabolizan, transportan o son los blancos de acción de drogas, constituye la base de la farmacogenómica. Si bien se encuentra en sus etapas iniciales de desarrollo, en varias áreas terapéuticas el análisis farmacogenético contribuye significativamente a la selección de drogas y de dosis apropiadas para pacientes individuales, y es ya reconocido y recomendado tanto por sociedades científicas como por agencias regulatorias y organismos de políticas sanitarias. La capacidad de maximizar la eficacia y prevenir efectos adversos de fármacos mediante el estudio genético del huésped abre la puerta para la terapéutica personalizada del futuro.

AREA CARDIOLOGIA



TEST FARMACOGENOMICO PARA ESTATINAS: ABCB1

Las estatinas son drogas hipolipemiantes de primera línea, tambié:n son utilizadas tanto en prevención primaria como secundaria de eventos cardiovasculares. Entre sus principales toxicidades se encuentra el desarrollo de miopatías, que pueden ir desde leves hasta incapacitantes.

El estudio de polimorfismos en el gen ABCB1 permite identificar pacientes con mayor riesgo de miopatía asociada al uso de estatinas.

TEST FARMACOGENOMICO PARA CLOPIDOGREL: CYP2C19

El clopidrogel es un antiagregante de primera línea en el tratamiento de eventos trombóticos. El mismo es una prodroga que necesita ser activada para actuar mediante el CYP2C19. Existen polimorfismos en el gen que determinan la disminución o aumento de la expresión enzimática con el consecuente riesgo de falla terapéutica o mayor riesgo de sangrado respectivamente. Este test permite la identificación de pacientes con mayor riesgo de eventos trombóticos secundarios a la insuficiente activación del clopidogrel o mayor riesgo de sangrado por una activación exagerada del mismo.

TEST FG DE INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES: CYP2C19

Los inhibidores de la bomba de protones son las drogas de primera línea utilizadas en el tratamiento de la Enfermedad por reflujo gastroesofágica, ulceropéptica y en la erradicación del H. Pylori. Son metabolizados a través del CYP2C19. Este test permite la identificación de pacientes con respuesta alterada a los inhibidores de la bomba de protones.


AREA OFTALMOGENETICA



Existen más de 100 enfermedades poco frecuentes de la vista. Estas enfermedades son responsables de que el 27 % de la población mundial presente dificultades visuales. En la última década, la Genética Humana ha logrado entrar en la historia de la Oftalmología y la discapacidad visual. En la actualidad no hay corrección posible ni cura completa disponible, pero cada vez son más las alternativas de tratamientos paliativos que aminoran el deterioro de la salud ocular de los pacientes, el contexto es altamente prometedor viendo los alcances actuales de la oftalmogenética.

La Enfermedad de Stargardt es la causa más frecuente de maculopatía hereditaria infantojuvenil. Se manifiesta entre los 6 y 20 años de edad produciendo disminución de la agudeza visual. Al comienzo, la enfermedad suele ser de difícil diagnóstico y esto lleva a que los pacientes y sus padres consulten a varios especialistas antes de llegar a un diagnóstico de certeza. Es una enfermedad de herencia autosómica recesiva que presentaban atrofia macular asociada con manchas pequeñas amarillentas profundas.

Actualmente fundus flavimaculatus (FF) y enfermedad de Stargardt son términos que se pueden usar para nombrar un grupo heterogéneo de trastornos hereditarios de la retina ocasionados por mutaciones en un mismo gen, ABCA4.

Entre las enfermedades hereditarias de la retina es la segunda en frecuencia tras la retinitis pigmentosa. Su modo de herencia es autosómico recesivo, lo que significa que para que aparezca la enfermedad hay que tener los dos genes anómalos (el que nos da el padre y el que nos da la madre) lo cual puede darse por azar ya que hasta un 2% de la población tiene mutaciones en este gen. Por ello, lo habitual es que no haya antecedentes familiares y que de repente aparezca un individuo con la enfermedad, a veces junto con uno o varios hermanos afectados. La descendencia no tendría un riesgo mayor de lo normal de tener la enfermedad salvo que hubiese consanguineidad (si se relacionase el paciente con alguien de su familia).

El gen responsable de esta enfermedad (ABCR), más concretamente el ATP-binding Cassette transporter gene, subfamilia A, miembro 4 (ABCA4). Se trata de un gen que codifica para una proteína de los fotorreceptores que participa en transporte de substratos a través de membranas. Lo que trasporta es el N-retinilideno fosfatidiletanolamina, desde el interior al exterior del fotoreceptor. Cuando hay un defecto en este transportador el complejo Nretinilideno-PE se acumulará y será enviado a las células del EPR. La acumulación de este complejo en las células del EPR lleva a la formación de lipofucsina, una sustancia cuya acumulación es tóxica para esta célula. Secundariamente al fallo de la célula del EPR se produciría la muerte de los fotorreceptores.

Hasta la fecha se han descrito mutaciones en ABCR en cinco enfermedades distintas: retinitis pigmentosa, Distrofia de conos y bastones, Enfermedad de Stargardt, Fundus Flavimaculatus y Degeneración macular asociada a la edad (DMAE). Los últimos hallazgos sugieren la hipótesis de que mutaciones severas en ABCR se asocian con enfermedad de comienzo precoz con pérdida primaria de fotorreceptores seguida de defectos del EPR (Retinitis Pigmentaria y Distrofias de conos y bastones). En pacientes con mutaciones moderadas, los fotorreceptores funcionan al principio, aunque finalmente fracasan y hay pérdida secuencial de fotorreceptores (Enfermedad de Stargardt y Fundus Flavimaculatus).

Finalmente la asociación de ABCR a DMAE puede ser debida a la acumulación gradual de estos mismos productos de desecho con eventual pérdida de fotorreceptores. En este modelo, la severidad de la enfermedad está relacionada inversamente con la actividad de ABCR, por lo que el diagnóstico genético podría predecir la secuencia potencial que seguirá la enfermedad retiniana arrojando un pronóstico visual concreto para cada paciente.

El estudio de polimorfismos en el gen ABCB1 permite identificar pacientes con mayor riesgo de miopatía asociada al uso de estatinas.

AREA HEMATOLOGIA



TEST FARMACOGENOMICO DE ANTICOAGULANTES ORALES: VKORC1 + CYP2C9

La subunidad 1 de la enzima vitamina K epóxido reductasa es la responsable de la transformación de la vitamin K 2,3 a su forma reducida necesaria para la gamma-carboxilaciónde los factores de la coagulación.
Los anticoagulantes orales dicumarínicos inhiben a la VKORC1 evitando la regeneración de las formas reducidas de la vit K y ejerciendo así su acción anticoagulante.
El gen VKORC1 codifica a la enzima VKORC1. Los polimorfismos en dicho gen determinan menor expresión enzimática y por ende, requerimientos de dosis menores de anticoagulantes.
Este test permite la identificación de pacientes con riesgo de respuesta exagerada a anticoagulantes orales y potencial riesgo de sangrado.
Por otro lado, los anticoagulantes orales son metabolizados por el CYP2C9, polimorfismo del gen que codifica dicha enzima determinar actividad reducida de la misma, determinando aumento de la sensibilidad a los mismos y disminución de los requerimientos de la dosis. Este test permite identificar a los pacientes con respuesta exagerada a los anticoagulantes orales.

AREA INFECTOLOGIA



TEST FARMACOGENETICO DE IL28B

Actualmente, el tratamiento estándar para la infección por HVC es ribavirina en combinación con peg-INF. Polimorfismo en el gen de la IL28B que codifica el IFN-lambda presenta una fuerte asociación con la tasa de respuesta al tratamiento combinado con peg-INF y ribavirina. Permite la identificación de pacientes con diagnóstico de hepatitis C que presentaran escasa respuesta al tratamiento combinado con ribavarin y peg-INF

TEST FARMACOGENóMICO DE EFAVIRENZ: CYP2B6

El Efavirenz es una de las drogas antirretrovirales más utilizados en la actualidad. Es un fármaco de estrecho rango terapéutico y con riesgo significativo de efectos adversos, especialmente a nivel de Sistema Nervioso Central. El Efavirenz es metabolizado vía CYP2B6. Se han identificado polimorfismos en el gen que codifica dicha enzima que determinan, ya sea expresión aumentada de la enzima con riesgo de obtener niveles subterapéuticos de la droga con dosis estándar o expresión reducida con riesgo de toxicidad. La identificación de polimorfismos permite la adecuación de la dosis, para prevenir tanto fallas en el tratamiento como potenciales reacciones adversas a nivel del SNC.

TEST FARMACOGENOMICO DE UGT1A1

El atazanavir es una droga antirretroviral ampliamente utilizada, uno de los limitantes de su uso es el riesgo de desarrollar hiperbilirrubinema indirecta. El test permite la identificación de pacientes con mayor riesgo de presentar hiperbilirrubinemia indirecta asociada al uso del antirretroviral atazanavir.

TEST FARMACOGENETICO DE NAT2

El estudio de los polimorfismo genéticos de NAT2 permite conocer el fenotipo de los pacientes en cuanto a su actividad enzimática, importante para caracterizar la respuesta a determinados fármacos como isoniazida, hidralazina, fenelcina, dapsona, sulfamidas y procainamida, y asi poder instituir el tratamiento adecuado a cada individuo, disminuyendo los riesgos de toxicidad o fracaso del tratamiento.

TEST FARMACOGENOMICO DE VORICONAZOL: CYP2C19

Este test permite la identificación de pacientes con respuesta alterada y toxicidad por el uso del antimicótico voriconazol.

TEST FARMACOGENOMICO DE PROTEASA: ABCB1


Las MRP (MultidrugResistenceProteins) pertenencen a la superfamilia de las proteínas transportadoras ATP-bindingcassette (ABC, subfamilia C), y se ha demostrado que presentan un rol fundamental en la detoxificación de sustancias a nivel celular. La glicoproteina P, codificada por el gen ABCB1, se encuentran distribuidas en todo el organismo, principalmente a nivel intestinal, hepático y renal. Esto explicaría el rol potencial que presentan dichos transportadores en las variaciones farmacocinéticas interindividuales relacionadas con la absorción, excreción y toxicidad de diversos fármacos a nivel renal y hepático. La realización de este test permite la identificación de pacientes con mayor riesgo de respuesta alterada frente al uso de inhibidores de proteasa en el tratamiento de la infección por VIH.

AREA MEDICINA CLINICA

 

TEST FARMACOGENOMICO PARA AINES: CYP2C9

Este test permite la identificación de pacientes con predisposición a presentar toxicidad a los antinflamatorios no esteroideos o reacciones de hipersensibilidad.

TEST FARMACOGENOMICO PARA CLOPIDOGREL: CYP2C19

El clopidrogel es un antiagregante de primera línea en el tratamiento de eventos trombóticos. El mismo es una prodroga que necesita ser activada para actuar mediante el CYP2C19. Existen polimorfismos en el gen que determinan la disminución o aumento de la expresión enzimática con el consecuente riesgo de falla terapéutica o mayor riesgo de sangrado respectivamente. Este test permite la identificación de pacientes con mayor riesgo de eventos trombóticos secundarios a la insuficiente activación del clopidogrel o mayor riesgo de sangrado por una activación exagerada del mismo.

TEST FG DE INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES: CYP2C19

Los inhibidores de la bomba de protones son las drogas de primera línea utilizadas en el tratamiento de la enfermedad por reflujo gastroesofágica, ulceropéptica y en la erradicación del H. Pylori. Son metabolizados a través del CYP2C19. Este test permite la identificación de pacientes con respuesta alterada a los inhibidores de la bomba de protones.

TEST FARMACOGENOMICO DE TALIDOMIDA: CYP2C19

La talidomina es una de las principales drogas utilizadas para el tratamiento del mieloma múltiple. La misma es una prodroga que es activada mediante el CYP2C19. La identificación de polimorfismos que determinen menor actividad de dicha enzima permitirá la identificación de pacientes con mieloma múltiple con mayor riesgo de falta de eficacia con esquemas de tratamiento que incluyen talidomida.

TEST FARMACOGENOMICO DE VORICONAZOL: CYP2C19

El voriconazol es un fármaco antifúngico del grupo de los derivados triazolicos. Se metaboliza en el hígado, principalmente a través del citocromo CYP 2C19. La identificación de polimorfismos que determinen menor actividad de la enzima permitirá la identificación de pacientes con respuesta alterada y toxicidad por el uso del antimicótico voriconazol.

TEST FARMACOGENOMICO DE OPIACEOS: CYP2D6

Los opiáceos son los fármacos analgésicos más potentes conocidos. El análisis genético del CYP 2D6 permite la identificación de los pacientes con mayor riesgo de toxicidad y repuesta alterada a los opiodes.

TEST FARMACOGENOMICO PARA HIPOGLUCEMIANTES ORALES: CYP2C9

Este test permite identificar a los pacientes que tendrán repuesta exagerada a los hipoglucemiantes orales, con el consecuente riesgo de hipoglucemias severas, permitiendo el ajuste de dosis correspondiente.

TEST FARMACOGENOMICO DE ANTICOAGULANTES ORALES: VKORC1 + CYP2C9

La subunidad 1 de la enzima vitamina K epóxido reductasa es la responsable de la transformación de la vitamin K 2,3 a su forma reducida necesaria para la gamma-carboxilación de los factores de la coagulación. Los anticoagulantes orales dicumarínicos inhiben a la VKORC1 evitando la regeneración de las formas reducidas de la vit K y ejerciendo así su acción anticoagulante. El gen VKORC1 codifica a la enzima VKORC1. Los polimorfismos en dicho gen determinan menor expresión enzimática y por ende, requerimientos de dosis menores de anticoagulantes. Este test permite la identificación de pacientes con riesgo de respuesta exagerada a anticoagulantes orales y potencial riesgo de sangrado. Por otro lado, los anticoagulantes orales son metabolizados por el CYP2C9, polimorfismo del gen que codifica dicha enzima determinar actividad reducida de la misma, determinando aumento de la sensibilidad a los mismos y disminución de los requerimientos de la dosis.

TEST FARMAGENóMICO DE MTHFR

La enzima 5,10-metilentetrahidrofolato reductasa, codifica por el gen MTHFR, cataliza la metabolización de múltiples fármacos, principalmente el metotrexate, 5-FU, 6-mercaptopurina /azatioprina, cisplatino/oxaliplatino, capecitabina, entre otros. Los pacientes que presentan disminución de la actividad enzimática debido a polimorfismos del gen son mas susceptibles presentar toxicidades severas por dichos fármacos.

TEST FARMAGENóMICO DE NAT2

El estudio de los polimorfismo genéticos de NAT2 permite conocer el fenotipo de los pacientes en cuanto a su actividad enzimática, importante para caracterizar la respuesta a determinados fármacos como isoniazida, hidralazina, fenelcina, dapsona, sulfamidas y procainamida, y asi poder instituir el tratamiento adecuado a cada individuo, disminuyendo los riesgos de toxicidad o fracaso del tratamiento.

TEST FARMAGENóMICO DE BUPROPIóN: CYP2B6

El Bupropión es el fármaco más utilizado en el tratamiento de cesación tabáquica. Uno de los principales motivos del abandono del tratamiento son los efectos adversos. Es metabolizado via CYP2B6, la identificación de polimorfismos permite modificar la dosis o seleccionar agentes alternativos.

TEST DE SENSIBILIDAD AL PEGVISOMANT: UGT1A1

La hormona de crecimiento (GH) es un receptor de membrana que para activarse debe ser dimerizado por el ligando. Este a su vez, tiene dos lugares de unión para cada receptor y lograr la dimerización: sitio 1 y 2. El pegvisomant es una proteína muy similar a la GH pero tiene mutaciones en ambos sitio. En el sitio 1, para aumentar la afinidad y en el dos para impedir la unión a segundo receptor, de manera que se ocupan los receptores por esta droga y la GH no tiene acción biológica. Es un tratamiento indicado en los pacientes acromegálicos que no respondieron a cirugía ni a análogos a somatostatina con lo cual el uso es reducido pero el mayor temor es la hepatotoxicidad. El polimorfismo de la UGT1A1 predice una mayor incidencia de hepatoxicidad (43% en portadores vs 7% en no portadores) Permite la identificación de pacientes con riesgo elevado de toxicidad severa por el uso de pegvisomant para el tratamiento de la acromegalia.

AREA ONCOLOGIA

 

TEST DE SENSIBILIDAD AL IRINOTECAN: UGT1A1

UGT1A1 pertenece a una familia de enzimas encargadas de la detoxificación de toxinas endógenas y xenobióticos. El irinotecan es un citostático utilizado principalmente en cáncer de colon, el cual es inactivado mediante la glucuronización por media de la enzima UGT1A1. Los polimorfismos en el gen que codifica dicha enzima producen menor expresión de la misma y por ende mayor riesgo de toxicidad asociada a irinotecan, especialmente a nivel hematológico y gastrointestinal. Este test permite la identificación de pacientes con riesgo elevado de toxicidad severa por el uso del citostático irinotecan, permitiendo ajustar la dosis o rotar a un esquema alternativo.

TEST FARMACOGENOMICO PARA TAMOXIFENO: CYP2D6

El tamoxifeno es uno de los principales fármacos utilizados en el tratamiento del cáncer de mama. Es una prodroga que necesita ser activada mediante el CYP2D6. Este test permite la identificación de pacientes con diagnóstico de cáncer de Mama con riesgo de falta de respuesta el tratamiento con tamoxifeno.

TEST FARMACOGENOMICO DE OPIACEOS: CYP2D6

Este test permite la identificación de los pacientes con mayor riesgo de toxicidad y repuesta alterada a los opiodes.

FARMACOGENOMICA DE TPMT

Las tiopurinas, 6-mercaptopurina (6MP) y su prodroga la azatioprina (AZA) son drogas ampliamente utilizadas para el tratamiento de enfermedades autoinmunes en chicos y adultos, leucemias, enfermedad inflamatoria intestinal y trasplantes. La AZA/6MP son drogas efectivas pero su potencial toxicidad es motivo de preocupación, principalmente a nivel hematológico. La inactivación de la AZA/6MP depende fundamentalmente de la actividad de la tiopurinmetiltransferasa (TPMT). La acumulación de los metabolitos activos dependerá de la actividad de las enzimas involucradas. La toxicidad de la azatioprina y la 6-MP se relaciona principalmente con la actividad de la TPMT. La disminución de la actividad o déficit de esta enzima, determinada por polimorfismos en el gen que codifica la TPMT, provoca la acumulación de metabolitos tóxicos. Este test permite la identificación de los pacientes que desarrollaran toxicidad hematológica severa secundaria al tratamiento con Azatioprina / 6-MP, especialmente en población pediátrica con diagnóstico de leucemia.

KRAS-FARMACOGENéTICA CETUXIMAB

v Existen varios grupos de genes involucrados en el desarrollo neoplástico, dentro de los cuales se encuentra el gen Kras. La disrupción de estas señales, a través de la mutación del gen Kras, es la alteración oncogénica más común en varios cáncer. Los pacientes a los que se detecte en la biopsia tumoral una mutación en Kras podrían beneficiarse con un tratamiento alternativo más agresivo, ya que esta condición está asociada a pronósticos adversos en todas las etapas de la enfermedad. Farmacogenética: los pacientes con cáncer colorrectal que no responden a la quimioterapia, son tratados con Cetuximab (Erbitux) o panitumumab (Vectibix), un anticuerpo monoclonal dirigido contra el receptor del factor de crecimiento epitelial (EGFR), que produce una mejora global y una sobrevida libre de progresión preservando la calidad de vida de los pacientes. Las mutaciones en el gen Kras producen resistencia a la droga y el progreso de la enfermedad aumenta en el 0% de los pacientes tratados.

TEST FARMACOGENOMICO DE MTHFR

La enzima 5,10-metilentetrahidrofolato reductasa, codifica por el gen MTHFR, cataliza la metabolización de múltiples fórmacos, principalmente el metotrexate, 5-FU, 6-mercaptopurina /azatioprina, cisplatino/oxaliplatino, capecitabina, entre otros. Los pacientes que presentan disminución de la actividad enzimática debido a polimorfismos del gen son más susceptibles presentar toxicidades severas por dichos fármacos.

TEST FARMACOGENOMICO DE CYP1A1

El gen CYP1A1, presenta variaciones polimórficas que modifican su actividad, siendo las más estudiadas la sustitución de una T por una C en la posición 3801 en el extremo 3’UTR, y la de una A por una G en la posición 2455. Estas variantes afectan la función de la enzima convirtiéndola en una enzima altamente inducible, con aumento del riesgo a determinadas neoplasias.

AREA PSIQUIATRIA

 

TEST FARMACOGENOMICO PARA ANTIPSICOTICOS: CYP2C19 + CYP2D6

Se analiza una combinación de polimorfismos que permite la mejor identificación de pacientes que presentarán respuesta alterada al tratamiento con fármacos antipsicóticos o el estudio de pacientes que han presentado toxicidad limitante a un esquema de tratamiento.

TEST FARMACOGENOMICO DE ANTIDEPRESIVOS: SLC6A4 + CYP2C19 + CYP2D6

Se analiza una combinación de polimorfismo de enzimas y transportadores de las principales drogas utilizadas en pacientes con trastornos depresivos permitiendo la identificación de acientes con respuesta alterada a antidepresivos principalmente en pacientes con diagnóstico de Trastorno Depresivo Mayor con síntomas severos, pacientes con Trastorno Bipolar y pacientes con Trastorno Depresivo Refractario.

TEST FARMACOGENOMICO DEL TRANSPORTADOR DE LA SEROTONINA: SLC6A4

Los inhibidores de la recaptación de serotonina son, actualmente, los fármacos de primera línea en el tratamiento de los trastornos depresivos. La identificación de polimorfismos del transportador de serotonina permite la identificación de pacientes con mayor riesgo de depresión mayor y de respuesta insuficiente al tratamiento con antidepresivos

AREA TRANSPLANTE

 

TEST FARMACOGENOMICO PARA TACROLIMUS: CYP3A5

El tacrolimus es una droga inmusupresora de primera línea utilizada en múltiples trasplantes de órganos, principalmente renal y hepático. Presenta un rango terapéutico estrecho que debe ser cumplido debido al riesgo de toxicidad o de dosajes subterapéuticos con el eventual riesgo de recazo del órgano. El tacrolimus es metabolizado por la vía del CYP3A5. Polimorfismos en el gen que codifica al citocromo determina la expresión aumentada o disminuida de la enzima permitiendo la identificación de pacientes que presentarán riesgo de toxicidad o respuesta insuficiente al tacrolimus como inmunosupresor, permitiendo realizar ajustes de dosis.

TEST FARMACOGENOMICO PARA SIROLIMUS: CYP3A5

Al igual que el tacrolimus, es una droga inmunosupresora utilizada en trasplante de órganos, metabolizada por vía CYP3A5, el estudio de los polimorfismos permite la identificacón de pacientes que presentarán riesgo de toxicidad o respuesta insuficiente al sirolimus como inmunosupresor.

TEST FARMACOGENOMICO DE ABCB1

Los fármacos inmunosupresores son detoxificados por medio de las proteínas transportadoras (gp-p), los polimorfismos en el gen ABCB1 que codifica a la gp-p explicaría las variaciones interindividuales. El estudio de los mismos permite identificar a los pacientes con riesgo de respuesta alterada a inmunosupresores