Oftalmogenetica


Las mutaciones en el gen ABCA4 son responsables de enfermedades de la retina como retinitis pigmentosa, Distrofia de conos y bastones, Enfermedad de Stargardt, Fundus Flavimaculatus y Degeneración macular asociada a la edad (DMAE).
Existen más de 100 enfermedades poco frecuentes de la vista. Estas enfermedades son responsables de que el 27 % de la población mundial presente dificultades visuales. En la última década, la Genética Humana ha logrado entrar en la historia de la Oftalmología y la discapacidad visual. En la actualidad no hay corrección posible ni cura completa disponible, pero cada vez son más las alternativas de tratamientos paliativos que aminoran el deterioro de la salud ocular de los pacientes, el contexto es altamente prometedor viendo los alcances actuales de la oftalmogenética.
La Enfermedad de Stargardt es la causa más frecuente de maculopatía hereditaria infantojuvenil. Se manifiesta entre los 6 y 20 años de edad produciendo disminución de la agudeza visual. Al comienzo, la enfermedad suele ser de difícil diagnóstico y esto lleva a que los pacientes y sus padres consulten a varios especialistas antes de llegar a un diagnóstico de certeza.Es una enfermedad de herencia autosómica recesiva que presentaban atrofia macular asociada con manchas pequeñas amarillentas profundas.
Actualmente fundus flavimaculatus (FF) y enfermedad de Stargardt son términos que se pueden usar para nombrar un grupo heterogéneo de trastornos hereditarios de la retina ocasionados por mutaciones en un mismo gen, ABCA4.
Entre las enfermedades hereditarias de la retina es la segunda en frecuencia tras la retinitis pigmentosa. Su modo de herencia es autosómico recesivo, lo que significa que para que aparezca la enfermedad hay que tener los dos genes anómalos (el que nos da el padre y el que nos da la madre) lo cuál puede darse por azar ya que hasta un 2% de la población tiene mutaciones en este gen. Por ello, lo habitual es que no haya antecedentes familiares y que de repente aparezca un individuo con la enfermedad, a veces junto con uno o varios hermanos afectados. La descendencia no tendría un riesgo mayor de lo normal de tener la enfermedad salvo que hubiese consanguineidad (si se relacionase el paciente con alguien de su familia). El gen responsable de esta enfermedad (ABCR), más concretamente el ATP-binding Cassette transporter gene, subfamilia A, miembro 4 (ABCA4). Se trata de un gen que codifica para una proteína de los fotorreceptores que participa en transporte de substratos a través de membranas. Lo que trasporta es el N-retinilideno fosfatidiletanolamina, desde el interior al exterior del fotoreceptor. Cuando hay un defecto en este transportador el complejo N-retinilideno-PE se acumulará y será enviado a las células del EPR. La acumulación de este complejo en las células del EPR lleva a la formación de lipofucsina, una sustancia cuya acumulación es tóxica para esta célula. Secundariamente al fallo de la célula del EPR se produciría la muerte de los fotorreceptores.
Hasta la fecha se han descrito mutaciones en ABCR en cinco enfermedades distintas: retinitis pigmentosa, Distrofia de conos y bastones, Enfermedad de Stargardt, Fundus Flavimaculatus y Degeneración macular asociada a la edad (DMAE). Los últimos hallazgos sugieren la hipótesis de que mutaciones severas en ABCR se asocian con enfermedad de comienzo precoz con pérdida primaria de fotorreceptores seguida de defectos del EPR (Retinitis Pigmentaria y Distrofias de conos y bastones). En pacientes con mutaciones moderadas, los fotorreceptores funcionan al principio, aunque finalmente fracasan y hay pérdida secuencial de fotorreceptores (Enfermedad de Stargardt y Fundus Flavimaculatus). Finalmente la asociación de ABCR a DMAE puede ser debida a la acumulación gradual de estos mismos productos de desecho con eventual pérdida de fotorreceptores. En este modelo, la severidad de la enfermedad está relacionada inversamente con la actividad de ABCR, por lo que el diagnóstico genético podría predecir la secuencia potencial que seguirá la enfermedad retiniana arrojando un pronóstico visual concreto para cada paciente.